09 maio, 2012

METMORFINA DIMINUI PERDA DE MASSA MUSCULAR NOS CASOS DE IMOBILIZAÇÃO ARTICULAR ...

No intuito de minimizar os eventos desencadeados pelo desuso muscular, diversas técnicas têm sido utilizadas, com destaque para estimulação elétrica neuromuscular, fármacos como o clembuterol e suplementos como o sulfato de vanadil, a creatina, a glutamina e a metformina(2-4). O desuso muscular induz uma gama de efeitos deletérios, tais como a proliferação do tecido conjuntivo intramuscular, hipotrofia muscular, redução das reservas de glicogênio, da densidade dos capilares, dos sarcômeros em série, da força e resistência à fadiga(1).

No intuito de minimizar os eventos desencadeados pelo desuso muscular, diversas técnicas têm sido utilizadas, com destaque para estimulação elétrica neuromuscular, fármacos como o clembuterol e suplementos como o sulfato de vanadil, a creatina, a glutamina e a metformina(2-4).
A biguanida metformina tem sido utilizada como um importante agente no tratamento de diabetes do tipo II devido à sua ação anti-hiperglicemiante(5). O fármaco possui ação multifatorial, por reduzir a liberação de glicose pelo fígado, e promover reduções na gliconeogênese, oxidação hepática de ácidos graxos e na absorção intestinal da glicose, além de possibilitar o aumento da captação periférica da hexose, assim como a glicogênese(6). A ação anti-hiperglicemiante da metformina fundamenta-se na elevação da captação da glicose via tecidos periféricos, sem aumentar a secreção de insulina; no entanto, para que o efeito farmacológico seja efetivo, a insulina deve estar presente, mesmo em concentrações reduzidas. Outra característica importante é que ela não induz hipoglicemia, mesmo em indivíduos normoglicêmicos(7,8).
Estudos prévios realizados pelo nosso grupo de pesquisa demonstraram que o tratamento com metformina promoveu melhora no metabolismo muscular da glicose, além de aumento na densidade de área de fibras musculares em ratos submetidos à desnervação neuromuscular(9-11). Nesse contexto, recentemente Bosi et al.(4) demonstraram que a metformina promoveu a elevação nas reservas de glicogênio muscular de membros posteriores de ratos submetidos à imobilização durante sete dias.
Assim, a avaliação do tratamento com o fármaco metformina na condição de imobilização articular necessita ser estudada com mais detalhes, pelas evidências de que essa possa ser uma terapia coadjuvante no processo de reabilitação e recuperação muscular pós-imobilização. Pautado nessa observação, o objetivo do trabalho foi avaliar morfometricamente o músculo sóleo de ratos submetidos à imobilização articular, tratados ou não com metformina. 
DISCUSSÃO
A imobilização articular é comumente observada quando o membro é mantido em gesso ou órtese após lesão ortopédica, o que leva a rápida diminuição do peso muscular, indicando a necessidade da intervenção fisioterapêutica para sua reabilitação(15).
Nesse sentido, Kannus et al.(16) relataram redução de 69% da área das fibras do músculo sóleo imobilizado em posição encurtada por aparelho gessado durante três semanas. Neste trabalho a imobilização em posição neutra do tornozelo promoveu redução significativa de 35% na massa muscular, bem como de 44% na área das fibras musculares no período de sete dias, resultados semelhantes aos estudos anteriores.
Além disso, foi encontrado o valor médio de 2.574,88µm2 para o músculo sóleo do grupo controle, estando de acordo com os valores de referência apresentados pela literatura, que podem variar de 2.084 a 3.500µm(17-19).
Com relação à área relativa do tecido conjuntivo intramuscular de músculos normais, a literatura apresenta valores de 1 a 10%, dependendo do músculo avaliado(19,20). Neste estudo observou-se valor de 8,82% de área relativa do tecido conjuntivo no músculo sóleo do grupo controle, o que demonstra estar dentro dos valores de referência citados.
A imobilização durante sete dias promoveu aumento significativo de 216% na área do tecido conjuntivo se comparado com o grupo controle. Resultado corroborativo com Józsa et al.(21), que demonstraram que independentemente do modelo de desuso muscular estudado (imobilização, tenotomia ou denervação), a quantidade de tecido conjuntivo no endomísio e perimísio aumenta significativamente, desde 50% a 700%.
Infelizmente ainda não há tratamento eficaz para prevenir as alterações fisiológicas inerentes ao desuso muscular. Porém, com a identificação de algumas vias de sinalização relacionadas à hipotrofia muscular e com o avanço da indústria farmacêutica, possivelmente será viável o desenvolvimento de fármacos no intuito de minimizar os efeitos deletérios promovidos pelo desuso muscular, ou mesmo a associação desses a recursos fisioterapêuticos(15).
Nesse contexto, a metformina potencializa a ação da insulina, previne o desenvolvimento de resistência à insulina, favorece a síntese de glicogênio em diferentes tecidos, podendo ser uma ferramenta farmacológica de ação anti-catabólica no músculo esquelético(22-24).
Trabalhos anteriores desenvolvidos pelo nosso grupo de pesquisa demonstraram o efeito da metformina na elevação das reservas de glicogênio dos músculos periféricos submetidos à imobilização articular(4). Além disso, foi demonstrado que o fármaco minimizou a redução da massa muscular e da densidade da área das fibras no músculo sóleo desnervado em ratos(10). Desse modo, esses resultados corroboram os apresentados neste estudo, já que a metformina também minimizou a redução do peso e área das fibras do músculo sóleo submetidos à imobilização articular, destacando que tanto a desnervação ou imobilização são modelos clássicos de desuso muscular.
Esses resultados são atribuídos ao fato de a metformina aumentar a sensibilidade do receptor insulínico, desencadeando, dentre vários efeitos, o aumento da síntese protéica. Gore et al.(25) estudaram pacientes com resposta hipermetabólica à lesão severa hiperglicêmica e verificaram o efeito anabólico da metformina, fato significativo, já que nesses pacientes observa-se a perda de massa muscular inerente ao catabolismo protéico. As possibilidades apresentadas para explicar tal efeito no músculo residem, por exemplo, na inibição da gliconeogênese via diminuição da liberação de alanina (aminoácido envolvido na gliconeogênese), que na forma liberada agrega proteína muscular. Portanto, a diminuição do seu efluxo estaria perpetuando um efeito anticatabólico. Outra vertente para o efeito anticatabólico da metformina seria o deslocamento da forma de substrato utilizado para a manutenção da homeostasia muscular, da quebra de aminoácidos como combustível à utilização da glicose que se encontra disponibilizada na periferia.
Os resultados deste trabalho demonstraram que a metformina minimizou a redução da massa muscular, bem como da área das fibras no músculo sóleo durante sete dias de imobilização. Desse modo, esses resultados assinalam uma importante ação anticatabólica da metformina, fato de extrema importância para os profissionais da reabilitação no período e pós-período de imobilização articular.
Os dados referentes à densidade de área do tecido conjuntivo apresentados neste estudo demonstram que, com a metformina, o aumento do tecido conjuntivo no músculo sóleo durante a imobilização articular foi bem menor do que no músculo imobilizado sem tratamento. Tal fato sugere que o equilíbrio entre a formação do colágeno e a atividade das colagenases tem forte relação com a sensibilidade tecidual à insulina, uma vez que modificações na composição da matriz extracelular têm sido demonstradas no músculo insulino-resistente(26).
Nesse sentido, foi demonstrado que a metformina exerce atividade inibitória das metaloproteinases; com isso, pode estar descompensando a relação síntese/degradação. O processo de síntese de colágeno é dependente do IGF-1, que se apresenta reduzido no músculo imobilizado. Esses fatores associados podem estar limitando a formação do colágeno e indiretamente protegendo a fibra muscular imobilizada(27,28).
Esse achado é extremamente importante, porém, são necessários mais estudos para determinar o mecanismo pelo qual a metformina minimizou o aumento da densidade de área do tecido conjuntivo no músculo imobilizado durante sete dias, já que tais alterações determinam a elasticidade, rigidez e extensibilidade muscular.
CONCLUSÃO
O tratamento com metformina durante sete dias minimizou a redução da massa muscular, área das fibras e aumento da densidade de área do tecido conjuntivo no músculo sóleo submetido à imobilização articular, demonstrando ação anticatabólica, fatores esses que podem favorecer uma reabilitação acelerada na fase pós-imobilização. Os resultados deste estudo apontam para intervenção farmacológica como coadjuvante durante a reabilitação, no intuito de minimizar os efeitos deletérios do desuso muscular.
Destaca-se ainda que a metformina vem sendo utilizada para diversos fins terapêuticos, porém, considerações devem ser feitas sobre a escassez de trabalhos que utilizem o fármaco com o objetivo de minimizar os efeitos deletérios inerentes ao desuso muscular. Nesse sentido, há necessidade de maior número de estudos, com análises diversificadas que auxiliem na definição dessa importante ação farmacológica.
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Texto: Paula Lima Bosi; Gabriel Borges Delfino; João Luiz Quagliotti Durigan; Karina Maria Cancelliero; Maria Luiza Ozores Polacow; Carlos Alberto da Silva

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