28 dezembro, 2011

METFORMINA - GLICEMIA E ACUMULO DE GLICOGÊNIO NA ATIVIDADE FÍSICA ...

Exercícios de intensidade moderada são recomendados para melhorar o controle metabólico de diabéticos, particularmente daqueles resistentes à insulina, a menos que existam contra-indicações(11). Por si só, o treinamento melhora a captação de glicose pelas células e aumenta a glicogênese e, ao mesmo tempo, promove adaptações no músculo esquelético que estimulam o aumento da utilização de lipídeos(2). O diabetes mellitus é caracterizado pela ausência ou secreção deficiente de insulina ou pela resistência periférica ao hormônio, afetando o metabolismo de carboidratos, de lipídeos e de proteínas, resultando em hiperglicemia e glicosúria. O prejuízo na síntese de glicogênio nos músculos esqueléticos é o sinal mais precoce da patogênese do diabetes do tipo 2 ou diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)(1). A biossíntese de glicogênio no fígado e músculos tem sido associada ao estado nutricional do organismo, à atividade física e às concentrações de hormônios, como insulina, glucagon, catecolaminas e glicocorticóides(2), e ainda pode ser estimulada por algumas drogas(3-5).

A biguanida metformina, utilizada no tratamento do NIDDM, tem como função aumentar a captação de glicose pelos tecidos periféricos, sem modificar a secreção de insulina ou induzir hipoglicemia(6). Metformina protege as células β, prevenindo a desensibilização das ilhotas pancreáticas isoladas de humanos na presença de glicose. Isso é compatível com a habilidade da metformina em aumentar o conteúdo de glicogênio em ilhotas de ratos(7). Observamos, também, um efeito protetor da metformina em ratos diabéticos por aloxana, diminuindo a glicemia e aumentando o armazenamento de glicogênio nos músculos esqueléticos e no fígado, durante um curto período de tratamento(4-5,8).
Por outro lado, exercícios regulares induzem mudanças estruturais e funcionais que também modificam o perfil metabólico(2) com a finalidade de aumentar a disponibilidade de energia. O aumento do metabolismo durante o exercício promove utilização de várias fontes de energia, incluindo o glicogênio dos músculos e fígado e os triglicerídeos armazenados no tecido adiposo. O glicogênio é a principal fonte de energia utilizada durante os primeiros 20 ou 30 minutos de um exercício de intensidade moderada. Após esse período, a oxidação de lipídeos torna-se predominante. O treinamento induz adaptações metabólicas e, dentre elas, aumento do armazenamento de glicogênio em condições basais e aumento do número de mitocôndrias, melhorando, assim, a atividade oxidativa(2,9). Essas mudanças são resultantes de adaptações hormonais associadas ao exercício(10).
Exercícios de intensidade moderada são recomendados para melhorar o controle metabólico de diabéticos, particularmente daqueles resistentes à insulina, a menos que existam contra-indicações(11). Por si só, o treinamento melhora a captação de glicose pelas células e aumenta a glicogênese e, ao mesmo tempo, promove adaptações no músculo esquelético que estimulam o aumento da utilização de lipídeos(2).
Considerando os benefícios do exercício e da metformina isoladamente, é possível que a associação de ambos possa contribuir, aumentando as reservas de glicogênio em músculos e no fígado, bem como diminuindo a glicemia em ratos diabéticos por aloxana. 

DISCUSSÃO

A literatura tem demonstrado uma renovação de interesses pelo papel desempenhado pela síntese e degradação de glicogênio no controle do metabolismo de glicose e as conseqüências de defeitos nesta via. O fígado, os músculos esqueléticos e o tecido adiposo desempenham função central no controle do armazenamento e conversão de energia. O metabolismo desses tecidos pode ser afetado pela baixa secreção ou pela resistência à insulina. A conseqüência final para essas células é aumentar a produção hepática de glicose, causada pelo aumento da gliconeogênese e da glicogenólise, e diminuir a captação periférica de glicose, principalmente nos tecidos muscular e adiposo, resultando em aumento da glicemia e diminuição do armazenamento de glicogênio. Além disso, com a necessidade de buscar fontes alternativas de energia, haverá aumento da lipólise no fígado e nos adipócitos, resultando em aumento de glicerol e ácidos graxos livres no plasma, e aumento da degradação protéica(1,17-18). Esse quadro de deficiência metabólica apresentado pelos diabéticos pode ser corrigido ou minorado através do uso de medicamentos ou de um programa de exercícios físicos(2-5).
Neste estudo, avaliamos os efeitos de ambas as formas de tratamento, ou seja, verificamos os efeitos do anti-hiperglicemiante metformina associado ao exercício físico sobre a glicemia e o glicogênio armazenado nos tecidos de ratos diabéticos.
O exercício físico é benéfico aos diabéticos se moderado e ajustado para sua condição física(1) e nossos resultados confirmam os benefícios do exercício regular em ratos diabéticos. Como esperado, a concentração de insulina e a de glicose plasmática diminuíram em ratos diabéticos treinados. Provavelmente, essa redução da glicemia é resultante do aumento da ação da insulina e da diminuição da liberação de glicose pelo fígado, além do aumento da captação de glicose, principalmente pelos músculos esqueléticos(18). O aumento da captação de glicose resultou em aumento do armazenamento de glicogênio no fígado e em músculos. Similarmente à insulina, o exercício aumenta a síntese de GLUT4, assim como, sua translocação para a membrana, aumentando o armazenamento de glicogênio em condições basais(18-19).
Entretanto, a resposta dos ratos diabéticos ao treinamento diferiu consideravelmente entre os músculos gastrocnêmio e sóleo. Em ambos, o treinamento aumentou o conteúdo de glicogênio em relação aos diabéticos sedentários, porém, em proporções diferentes, sendo maior no gastrocnêmio do que no sóleo. Essa diferença pode ser decorrente da predominância de fibras de contração lenta no músculo sóleo, as quais são mais sensíveis à insulina do que o gastrocnêmio(18,20).
Outra forma de diminuir os efeitos deletérios do diabetes é a utilização de medicamentos que estimulem, direta ou indiretamente, o transporte, o metabolismo e a incorporação de glicose aos estoques de glicogênio(3). A metformina é uma biguanida anti-hiperglicemiante que não induz hipoglicemia e não aumenta a secreção de insulina(3,6). O modelo que utilizamos no estudo não é de diabetes tipo 2. Entretanto, ratos diabéticos por aloxana ainda tem um pouco de insulina no plasma, como pode ser observado e comprovado por outros autores(21), sendo então favorável para o efeito da metformina em diminuir a glicemia . A literatura aponta que a principal causa da diminuição dos níveis de glicose durante o tratamento com metformina parece ser o aumento da ação da insulina sobre os tecidos periféricos e fígado. Além disso, é responsável pela diminuição da liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo(3,6,22). Esses efeitos resultam em diminuição da liberação de glicose pelo fígado, devido à inibição da gliconeogênese, ao aumento da sensibilidade dos hepatócitos à insulina, além do estimulo à captação de glicose por tecidos sensíveis ou não à insulina. Isso poderia estimular a enzima glicogênio sintetase e aumentar a quantidade de glicogênio em músculos e hepatócitos(3,6,22). E nossos dados sugerem que houve aumento do transporte de glicose em músculos esqueléticos e hepático, com conseqüente ativação da síntese de glicogêni, estando de acordo com outro estudo da área(6).
Um último comentário deve ser feito sobre a interação entre os efeitos da metformina e do exercício. Considerando que não estudamos os efeitos da sua associação em outros tecidos, não houve danos ao animal ou ao seu desempenho durante o exercício nos tecidos estudados. No grupo diabético que recebeu ambos os tratamentos simultaneamente, houve interação dos efeitos apenas no tecido hepático, aumentando os benefícios demonstrados por cada um isoladamente. Nesse tecido, o tratamento com metformina ou o programa de treinamento promoveram aumento proporcional de um pouco mais que 150%. Ambos juntos aumentaram em 412% esse armazenamento em comparação com os ratos diabéticos usados como controle. Entretanto, a glicemia diminuiu, mas continuou ainda superior aos valores apresentados pelos ratos sedentários não diabéticos.
Os presentes dados sugerem que houve associação entre os tratamentos, ajudando a diminuir a glicemia e a aumentar os estoques de glicogênio em hepatócitos. 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS 

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Texto: Eunice da Silva-Costa; Antonio Ari Gonçalves; Isaura Jaqueline Lima Brito; Carlos Alberto da Silva
Fonte: Rev Bras Med Esporte v.14 n.4 Niterói jul./ago. 2008

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